原发肿瘤与脑转移灶HER2状态的异质性：一项纳入185例患者的多癌种回顾性研究

*仅供医学专业人士阅读参考 一项多癌种回顾性研究显示，原发肿瘤与脑转移灶的HER2状态可能不一致，故对可获取脑转移组织者，重新评估HER2状态具有参考意义。 人表皮生长因子受体2（HER2）是一种跨膜受体酪氨酸激酶，其异常表达或激活可促进肿瘤细胞增殖、存活和侵袭，目前已成为多种实体瘤的重要生物标志物[1]。HER2异常表达与脑转移风险相关，而脑转移作为肿瘤进展过程中的严重并发症，预后较差[2,3]。对于能够获取脑转移组织的患者，原发肿瘤的分子病理检测结果能否代表脑转移灶，是临床病理评估中需要明确的问题。 既往乳腺癌相关研究已提示，原发肿瘤与脑转移灶之间可出现受体表达不一致，单纯依据原发灶检测结果可能无法完整反映脑转移灶的生物学特征[4]。然而，既往研究多聚焦于单一癌种。在多种癌种中，原发肿瘤与脑转移灶HER2表达差异的发生比例、变化方向及其与生存结局的关系，仍有待进一步明确。 Lee等于2026年在Journal of Neuro-Oncology发表了一项回顾性研究，对185例患者的原发肿瘤及脑转移灶样本进行配对分析。研究覆盖21种原发肿瘤，采用免疫组织化学（IHC）联合银增强原位杂交（SISH）评估HER2表达状态，并分析其与临床病理特征及生存结局的关系[3]。本文将围绕该研究的设计、主要结果与临床病理意义进行解读。 研究方法 该研究为单中心回顾性研究，采用同一患者的原发肿瘤与脑转移灶组织进行配对分析。研究者回顾了2004-2023年的病理资料，共筛选628例因脑转移接受手术切除的患者。最终纳入185例患者，均具有符合检测要求的原发肿瘤和脑转移灶组织，涵盖21种原发肿瘤。研究采用IHC检测HER2表达（0、1+、2+、3+），其中，HER2 IHC 2+样本进一步行SISH检测。该研究将HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/SISH+定义为HER2阳性；将HER2 IHC 0、1+或2+/SISH−定义为阴性。配对分析既比较原发肿瘤与脑转移灶的IHC评分变化，也比较最终HER2状态是否一致，从而区分表达评分变化与HER2状态改变。 研究分析了患者临床病理特征与脑转移灶HER2阳性及生存结局的关系，并对13例同时具有原发灶、脑转移灶和颅外转移灶组织的患者进行了三部位比较。生存分析中，无复发生存期（RFS）定义为脑部手术至颅内复发/疾病进展或死亡的时间；总生存期（OS）定义为手术至死亡或末次随访的时间。研究采用Kaplan-Meier法分析RFS和OS，并采用Cox比例风险模型进行多因素分析。 研究结果 在基线特征上，研究纳入的185例患者平均年龄为60.5岁，原发肿瘤以肺癌、胃肠道肿瘤和乳腺癌为主，分别为87例、28例和26例。107例为单发脑转移，134例合并其他器官转移。 原发肿瘤的HER2 IHC评分0、1+、2+和3+分别为122例、29例、10例和24例，脑转移灶相应评分分别为112例、30例、19例和24例。共有37例（20.0%）患者的脑转移灶IHC评分较原发肿瘤发生变化，其中27例升高、10例降低。需要注意的是，IHC评分升高或降低，并不意味着最终HER2状态一定发生了改变。 结合IHC和SISH检测结果，185例患者中，26例（14.1%）患者的原发肿瘤和28例（15.1%）患者的脑转移灶被判定为HER2阳性。14例（7.6%）患者的原发肿瘤与脑转移灶HER2状态不一致：159例原发肿瘤HER2阴性的患者中，8例（5.0%）患者的脑转移灶转为阳性；26例原发肿瘤HER2阳性者中，6例（23.1%）患者的脑转移灶转为阴性，20例患者维持阳性。发生HER2状态改变的病例包括肺癌6例、胃癌3例、乳腺癌2例、唾液腺癌2例和肝癌1例。乳腺癌患者中既有HER2获得，也有HER2丢失。 不同癌种的脑转移灶HER2阳性率亦存在差异：乳腺癌为61.5%（16/26），胃肠道肿瘤为21.4%（6/28），肺癌为5.7%（5/87），其他癌种为3.0%（1/33），皮肤肿瘤未检出HER2阳性（0/11）。在13例同时具有原发灶、脑转移灶和颅外转移灶组织的患者中，8例（61.5%）至少有两个部位的HER2表达不一致，提示HER2表达异质性可见于多部位病灶之间。 脑转移灶HER2阳性的相关因素 单因素分析显示，脑转移灶HER2阳性与患者的年龄、原发癌种和病灶部位相关。≤60岁患者的阳性率为20.9%，＞60岁患者为10.1%（P=0.040）；非功能区、功能区和深部结构病灶的阳性率分别为18.6%、3.0%和16.7%（P=0.045）；不同原发癌种间的差异亦具有统计学意义（P＜0.001）。性别、病灶最大径、病灶数量、脑转移是否与原发性肿瘤同步发生、其他器官转移及原发肿瘤既往治疗等因素，均未发现与脑转移灶HER2阳性存在